Исследование физико-химических свойств лекарственного препарата «аспирин» различных производителей

VII Республиканский конкурс

ученических научно-исследовательских и проектных работ «Химический потенциал»

МОУ «Центр образования «Тавла» –

Средняя общеобразовательная школа № 17»

ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ РАБОТА

ИССЛЕДОВАНИЕ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА «АСПИРИН» РАЗЛИЧНЫХ ПРОИЗВОДИТЕЛЕЙ

Секция: Химия вокруг нас

Саранск

2020

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

«Химия – один из столбов, на которые должна

опираться врачебная наука. Задача химии

вовсе не в том, чтобы делать золото и серебро,

а в том, чтобы готовить лекарства»

(Парацельс)

Лекарственные средства люди используют уже много тысяч лет. Эволюция от растительных средств лечения недугов, до синтетических лекарств, производимых в ходе химических превращений. От народных «бабушкиных» рецептов до целой науки – фармации.

Ацетилсалициловая кислота - это одно из самых известных и широко применяемых лекарственных средств в мире. Существует более 50 названий – торговых марок препаратов, основным действующим началом которых является это вещество. Ежегодно в мире употребляется свыше 40 000 тонн аспирина. Это необычное лекарственное средство можно назвать рекордсменом среди медикаментов. Ацетилсалициловая кислота – долгожитель в мире лекарств, в 1999 официально отметила свой столетний юбилей, и до сих пор это самый популярный медицинский препарат в мире.

Практически каждый человек хотя бы один раз в жизни применял данное лекарство. Изначально этот препарат предназначался для снижения температуры тела, затем нашли еще несколько эффектов: таких как обезболивающее, разжижающее кровь, противовоспалительное.

Несомненно, ацетилсалициловая кислота в жизни человека играет большую роль. Но в тоже время, существует впечатляющий список побочных действий на организм человека, которые возникают при приеме ацетилсалициловой кислоты. Проблема использования лекарственных препаратов заключается в разумности и грамотности их применения.

При неграмотном использовании лекарственных препаратов возможны побочные эффекты, недомогания и даже летальный исход. Но самое страшное, что для повышения финансового благополучия, не задумываясь о проблемах больных людей, мошенники создают и продают фальшивые препараты. Эта проблема с каждым днем становится острее, особенно актуальна она во времена разных эпидемий.

Мы заинтересовалась этой проблемой, поэтому и решили заняться её изучением.

Объект исследования: Аспирин различных производителей:

- Ацетилсалициловая кислота – АО «Производственная фармацевтическая компания Обновление», РФ, г. Новосибирск;

- Аспирин – ОАО «Фармстандарт-Лексредства», Россия, г. Курск;

- Аспирин-Кардио – АО «ФП «Оболенское», Россия, Московская область, пос. Оболенск;

- Аспирин-УПСА – УПСА САС, г. Ле Пассаж, Франция.

Предмет исследования: Показатели качества выбранного препарата различных производителей.

Цель работы: исследовать свойства аспирина различных производителей для определения его качества.

Задачи работы:

- провести анализ литературных данных;

- изучить литературу по выбранной теме;

- на основании литературных данных и аналитической нормативной документации (АНД) научиться анализировать лекарственные вещества путем сравнительной оценки физических, физико-химических и химических свойств;

- подобрать и отработать методики для проведения качественного и количественного анализа действующего вещества препарата;

- сравнить полученные результаты с требованиями ГОСТа;

- сравнить физико-химические свойства лекарственного препарата различных производителей;

- охарактеризовать лекарственный препарат «Аспирин» с позиции цена-качество.

Гипотеза: если качественные реакции подтверждают состав лекарственного препарата и соответствует данным аналитической нормативной документации, то мы можем предполагать, что препарат соответствует требованиями ГОСТа.

Методы исследования: анализ литературных источников по данной теме, систематизация и обобщение теоретического материала, качественное определение ацетилсалициловой кислоты, количественное определение ацетилсалициловой кислоты методом алкалиметрии (вариант нейтрализации без предварительного гидролиза).

Практическая значимость: По изучению стоимости в аптечных пунктах можно сказать следующее: цены на лекарственный препарат «Аспирин» варьируются в диапазоне от 7,00 до 150,00 рублей. Гарантирует ли цена таблетки её качество на 100%?!

1 Анализ литературных данных

1.1 Анальгезирующие средства

Лекарства, изготовленные из ивы и других богатых салицилатом растений, появляются в древнешумерских глиняных табличках, а также в древнеегипетском папирусе Эберса [1,2]. Гиппократ ссылался на использование салицилового чая для снижения лихорадок около 400 г. до н. э. и был частью фармакопеи западной медицины в классической древности и средневековье [2]. Экстракт коры ивы был признан за его специфическое воздействие на лихорадку, боль и воспаление в середине восемнадцатого века [3]. К девятнадцатому столетию фармацевты экспериментировали и предписывали различные химические вещества, связанные с салициловой кислотой, активным компонентом экстракта ивы [1].

Кора молодых ветвей белой ивы давно использовалась как жаропонижающее средство, например, в виде отвара. Получила кора признание у медиков под названием Salicis cortex. Однако все существовавшие терапевтические средства из коры ивы обладали очень серьезным побочным эффектом — они вызывали сильную боль в животе и тошноту.

В стабильной форме, пригодной для очистки, салициловая кислота была впервые выделена из ивовой коры итальянским химиком Рафаэлем Пириа в 1838 году. Впервые была синтезирована Шарлем Фредериком Жераром в 1853 году.

В 1859 году профессор химии Герман Кольбе из Марбургского университета раскрыл химическую структуру салициловой кислоты, что позволило в 1874 году открыть в Дрездене первую фабрику по её производству. В 1875 году для лечения ревматизма и в качестве жаропонижающего средства был применён салицилат натрия. Вскоре было установлено его глюкозурическое действие, и салицин начали назначать при подагре.

10 августа 1897 года Феликс Хоффман, работавший в лабораториях фирмы Bayer AG, впервые получил образцы ацетилсалициловой кислоты в форме, возможной для медицинского применения; используя метод ацетилирования, он стал первым в истории химиком, кому удалось получить салициловую кислоту химически чистой и в стабильной форме. Наряду с Хоффманом изобретателем аспирина также называют Артура Айхенгрюна (нем. Arthur Eichengrün) [4,5]. Сырьём для получения ацетилсалициловой кислоты служила кора дерева ивы. Bayer зарегистрировала новое лекарство под торговой маркой аспирин. Хоффман открыл лечебные свойства ацетилсалициловой кислоты, пытаясь найти лекарство для своего отца, страдавшего ревматизмом.

В 1971 году фармаколог Джон Вейн продемонстрировал, что ацетилсалициловая кислота подавляет синтез простагландинов и тромбоксанов. За это открытие в 1982 году ему, а также Суне Бергстрёму и Бенгту Самуэльсону была присуждена Нобелевская премия по медицине; в 1984 году ему был присвоен титул рыцаря-бакалавра [5].

1.2 Фармакологическое действие аспирина

Ацетилсалициловая кислота оказывает противовоспалительное, жаропонижающее и болеутоляющее действие, её широко применяют при лихорадочных состояниях, головной боли, невралгиях, а также в качестве противоревматического средства.

Противовоспалительное действие ацетилсалициловой кислоты объясняется её влиянием на процессы, протекающие в очаге воспаления: уменьшением проницаемости капилляров, понижением активности гиалуронидазы, ограничением энергетического обеспечения воспалительного процесса путём торможения образования АТФ и др. В механизме противовоспалительного действия имеет значение ингибирование биосинтеза простагландинов.

Кроверазжижающее действие аспирина позволяет применять его для снижения внутричерепного давления, при опасности возникновения кровяных тромбов. Доказано, что длительный прием небольшой дозы ацетилсалициловой кислоты людьми, склонными к заболеваниям сердечно-сосудистой системы, значительно снижает риск инсульта и инфаркта миокарда.

Как и любое лекарственное средство, ацетилсалициловая кислота небезопасна. Передозировка может привести к отравлению, проявляющемуся тошнотой, рвотой, болями в желудке, головокружением, а в тяжелых случаях – к токсическому воспалению печени и почек, поражению центральной нервной системы и кровоизлияниям. Если человек принимает одновременно несколько лекарств, нужно быть особенно осторожным. Некоторые лекарства несовместимы друг с другом, и из-за этого могут произойти отравления. Ацетилсалициловая кислота увеличивает токсические эффекты сульфаниламидов, усиливает действие таких обезболивающих и противовоспалительных средств, как амидопирин, бутадион, анальгин. Есть у этого лекарства и побочные эффекты. Оно приводит к раздражению слизистых оболочек желудка. Во избежание негативного воздействия на желудочно-кишечный тракт рекомендуется употреблять это лекарство после еды, запивая большим количеством жидкости. Однако следует иметь в виду, что эти меры не снижают риск развития желудочно-кишечных кровотечений. Поэтому ацетилсалициловой кислотой лучше не злоупотреблять, особенно людям, больным гастритом или язвой желудка. Не стоит без крайней необходимости принимать препараты ацетилсалициловой кислоты беременным женщинам и маленьким детям [5].

1.3 Побочные действия ацетилсалициловой кислоты

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): тромбоцитопения, анемия, лейкопения.

Со стороны органов ЖКТ: НПВС-гастропатия (диспепсия, боль в эпигастральной области, изжога, тошнота и рвота, тяжелые кровотечения в ЖКТ), снижение аппетита.

Аллергические реакции: реакции гиперчувствительности (бронхоспазм, отек гортани и крапивница), формирование на основе гаптенового механизма «аспириновой» бронхиальной астмы и «аспириновой» триады (эозинофильный ринит, рецидивирующий полипоз носа, гиперпластический синусит).

Прочие: нарушение функции печени и/или почек, синдром Рейе у детей (энцефалопатия и острая жировая дистрофия печени с быстрым развитием печеночной недостаточности).

При длительном применении — головокружение, головная боль, шум в ушах, снижение остроты слуха, нарушение зрения, интерстициальный нефрит, преренальная азотемия с повышением уровня креатинина крови и гиперкальциемией, папиллярный некроз, острая почечная недостаточность, нефротический синдром, заболевания крови, асептический менингит, усиление симптомов застойной сердечной недостаточности, отеки, повышение уровня аминотрансфераз в крови [6].

1.4 Показания к применению аспирина

В состав "Аспирина" входит ацетилсалициловая кислота, вещество обладающее обезболивающим, жаропонижающим, противовоспалительным действием, а также способным снижать степень "слипания" тромбоцитов. Степень выраженности различных эффектов зависит в первую очередь от дозировки конкретного препарата, так, например, Аспирин-С содержит 400 мг ацетилсалициловой кислоты, а Аспирин-Кардио 100 мг.

Аспирин в различных дозировках может применяться:

- для снятия умеренно или слабо выраженного болевого синдрома у взрослых (при головных болях, зубных болях, невралгии, мышечных болях, боли при менструациях);

- при повышении температуры тела при простудных и других инфекционно-воспалительных заболеваниях (только у взрослых и детей старше 15 лет).

- для профилактики образования тромбов у людей с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (например, при ишемической болезни сердца).

Важно отметить, что, как и любой препарат Аспирин имеет свои противопоказания и побочные эффекты. Его с осторожностью следует принимать людям при сопутствующей терапии антикоагулянтами, подагре, язвенной болезни желудка и/или двенадцатиперстной кишки, эрозивном гастрите и ряде других состояний.

Стоит подчеркнуть, что при длительном применении препарата необходимо периодически делать общий анализ крови и анализ кала на скрытую кровь, контролировать функциональное состояние печени.

Во время приема препарата важно исключить употребление алкоголя так как это повышает риск развития желудочно-кишечных кровотечений [7].

1. Химический состав и физико-химические свойства ацетилсалициловой кислоты

Ацетилсалициловая кислота белое кристаллическое вещество, малорастворимое в воде при комнатной температуре, растворимое в горячей воде, хорошо растворимо в спирте, в растворах щелочей.

Рис. 1 – Структурная формула ацетилсалициловой кислоты

Физико-химические свойства

Краткая химическая формула: C₉H₈O₄

Молекулярная масса: 180.2

Температура плавления:133 - 138 ⁰С

Константа диссоциации: pKa = 3.7

Ацетилсалициловая кислота производится путём нагревания салициловой кислоты с уксусным ангидридом:

Ацетилсалициловая кислота при гидролизе распадается на салициловую и уксусную кислоты:

Гидролиз проводят при кипячении раствора ацетилсалициловой кислоты в воде в течение 30 секунд. После охлаждения салициловая кислота, плохо растворимая в воде, выпадает в осадок в виде пушистых игольчатых кристаллов [7].

2 Экспериментальная часть

Для изучения свойств используем купленные в аптеке лекарственные препараты, содержащие ацетилсалициловую кислоту: Ацетилсалициловая кислота – АО «Производственная фармацевтическая компания Обновление», РФ, г. Новосибирск; Аспирин – ОАО «Фармстандарт-Лексредства», Россия, г. Курск; Аспирин-Кардио – АО «ФП «Оболенское», Россия, Московская область, пос. Оболенск; Аспирин-УПСА – УПСА САС, г. Ле Пассаж, Франция; Ацетилсалициловая кислота-УБФ ОАО «УРАЛБИОФАРМ», Россия, г. Екатеринбург.

2.1 Качественное определение ацетилсалициловой кислоты

2.1.1 Изучение растворимости аспирина в воде

Растерли в ступке таблетки каждого из лекарств. Перенесли в пробирки по 0,1 г каждого лекарственного средства. Обозначили пробирки следующим образом:

Таблица 2.1. – Название и производитель лекарственного препарата «Аспирин»

Добавили в каждую пробирку по 10 мл воды и отметили растворимость лекарств в воде. Нагрели на спиртовке пробирки с веществами. Результаты эксперимента представлены в таблице 2.2.

Таблица 2.2 – Растворимость аспирина в воде

Ацетилсалициловая кислота, согласно физическим свойствам, малорастворима в холодной воде. Но Аспирин производителя №4 хорошо растворился уже в холодной воде. Ацетилсалициловая кислота в пробирке №3 не растворилась в холодной воде, а также практически не растворилась и после нагревания.

Результат опыта показал, что аспирин в пробирке №3 малорастворим в воде, поэтому попав в желудок, есть риск, что он прикрепится к стенкам желудка и, раздражая их, может вызвать язвенные поражения.

2.1.2 Изучение растворимости аспирина в спирте

Внесли в пробирки по 0,1 г лекарственных препаратов и добавили 10 мл этанола. Нагрели на спиртовке пробирки с веществами. Результаты эксперимента представлены в таблице 2.3.

Таблица 2.3 – Растворимость аспирина в спирте

Результаты эксперимента показали, что аспирин в пробирке №3 лучше растворяется в этаноле, чем в воде, но выпадает в осадок в виде кристаллов, аспирин производителя №5 частично растворился, а часть лекарства образовала хорошо различимый белый осадок, так же белый осадок, мы наблюдали в пробирке производителя № 2.

В инструкциях всех производителей аспирина указано, что его применение недопустимо совместно с этанолом, это также доказано нашими исследованиями, которые показали изменения свойств лекарств. Следует сделать вывод о недопустимости применения аспирина совместно с алкогольсодержащими лекарствами, а тем более с алкоголем.

2.1.3 Определение кислотности среды

Для определения кислотности среды использовали индикатор метилоранж. Продуктами гидролиза ацетилсалициловой кислоты являются фенолпроизводное (салициловая кислота) и уксусная кислота:

Хочется отметить, что для выявления кислотных свойств необходимо использовать индикатор, например, метилоранж.

Поместили в пробирки 0,1 г аспирина, добавили 10 мл воды. Содержимое пробирок нагрели. Затем добавили 2-3 капли метилоранжа.

При добавлении индикатора метилоранжа, яркая розовая окраска появилась в образце производителя №5. Появление красной окраски метилоранжа указывает на выраженность кислотной среды. В пробирке производителя №4 индикатор не поменял свою окраску, следовательно, следует сделать вывод, что данные образцы не имеют яркой выраженной кислотности среды.

Опасность аспирина заключается в том, что в желудке человека он под действием воды, как мы уже выяснили, подвергается гидролизу. Продуктами гидролиза являются фенолпроизводное (салициловая кислота) и уксусная кислота. В желудке находится определённая концентрация своей соляной кислоты, необходимой для обеззараживания и переваривания пищи, и повышение концентрации кислоты способствует нарушению кислотного баланса желудка, что может привести к появлению эрозивно-язвенных поражений и желудочно-кишечных кровотечений.

Результаты эксперимента представлены в таблице 2.4.

Таблица 2.4 – Изменение окраски индикатора метилоранжа в растворе ацетилсалициловой кислоты

2.1.4 Определение фенолпроизводного в растворе ацетилсалициловой кислоты

Для качественного определения фенолпроизводного (салициловой кислоты) в растворе использовали раствор хлорида железа (III). При его добавлении к раствору появляется фиолетовое окрашивание.

В пробирку поместили по 0,1 г каждого препарата и 10-15 мл воды. Содержимое пробирок взболтали. Добавили в каждую несколько капель хлорида железа (III). При этом наблюдали темное коричнево-фиолетовое окрашивание. Наиболее ярко выраженное окрашивание наблюдалось в пробирке №2, фиолетовое окрашивание в пробирках №1,3,5.

В результате, было выявлено, что при гидролизе импортного аспирина (производитель №4) образуется больше уксусной кислоты, чем фенолпроизводных, вследствие того, что фиолетовой окраски не появилось. А при гидролизе аспирина производителей №1,2,3,5 наоборот, больше образуется фенолпроизводных, чем уксусной кислоты.

Затем мы выяснили, что фенолпроизводное, это очень опасное для здоровья человека вещество, и предположили, что возможно, фенольное соединение влияет на появление побочных эффектов на организм человека, при приеме ацетилсалициловой кислоты.

Результаты эксперимента представлены в таблице 2.5.

Таблица 2.5 – Содержание фенолпроизводного в растворе ацетилсалициловой кислоты

2.1.5 Образование ауринового красителя

В пробирку поместили по 0,1 г образца, добавили 5 мл воды и 1 мл концентрированной H₂SO₄. В присутствии кислоты происходит кислотный гидролиз ацетилсалициловой кислоты - образуется салициловая кислота. Добавили 2-3 мл формальдегида. Салициловая кислота в присутствии формальдегида и концентрированной серной кислоты (реактив Марки) образует ауриновый краситель розового цвета. Результаты эксперимента представлены в таблице 2.6.

Таблица 2.6 – Образование ауринового красителя

2.2 Количественное определение ацетилсалициловой кислоты

Количественное определение ацетилсалициловой кислоты проводят методом алкалиметрии (вариант нейтрализации без предварительного гидролиза). По 0,1 г лекарственного препарата растворили в спирте при температуре не выше 10⁰С для предотвращения гидролиза ацетилсалициловой кислоты. Титровали спиртовой раствор ацетилсалициловой кислоты (спирт нейтрализуют щелочью по фенолфталеину) 0,1 н. раствором гидроксида натрия в присутствии индикатора фенолфталеина при температуре не выше 10⁰С.

Расчет титра ацетилсалициловой кислоты по гидроксиду натрия:

Формула для расчета содержания ацетилсалициловой кислоты в лекарственных препаратах:

где V(NaOH) – объем титранта;

k(NaOH)·-поправочный коэффициент;

Т(ацетилсалициловой кислоты) - титр ацетилсалициловой кислоты по натрия гидроксиду;

m(навески) – точная навеска ацетилсалициловой кислоты, взятая для анализа.

Ацетилсалициловой кислоты в препарате должно быть не менее 99,5%

Результаты эксперимента представлены в таблице 2.7.

Таблица 2.7 – Содержание ацетилсалициловой кислоты

Сравнительная характеристика качества аспирина исследуемых производителей с их стоимостью приведена в таблице 2.8.

Таблица 2.8 – Сравнение качества лекарственного препарата со стоимостью

ВЫВОДЫ

1. Проанализировали литературные источники, рассмотрели историю открытия аспирина, фармакологическое действие, побочные действия, показания к применению, химический состав и физико-химические свойства аспирина.

2. Проанализировали литературные источники и рассмотрели методы качественного и количественного обнаружения ацетилсалициловой кислоты.

3. Результаты исследования позволили сделать заключения о целесообразности применения лекарственного препарата аспирин в медицинской практике.

4. Проверили растворимость аспирина в воде при комнатной температуре и при нагревании. Таблетки Аспирин-УПСА – УПСА САС, г. Ле Пассаж, Франция хорошо растворяются в воде и без нагревания. Анальгин остальных производителей растворяются в воде только при нагревании.

5. Проверили растворимость аспирина в спирте при комнатной температуре и при нагревании. Аспирин всех производителей растворяется в спирте только при нагревании.

6. По результатам проведенных качественных реакций можно сделать вывод, что в лекарственном препарате Аспирин-УПСА – УПСА САС, г. Ле Пассаж, Франция не подтверждено содержание в них функциональных групп активных компонентов.

7. Методом алкалиметрии (вариант нейтрализации без предварительного гидролиза) определили содержание ацетилсалициловой кислоты в лекарственном препарате «Аспирин» различных производителей. По требованиям ГОСТа – содержание кислоты в препарате не менее 99,5%. А Аспирин-УПСА – УПСА САС, г. Ле Пассаж, Франция не соответствуют требованиям.

8. Проведена сравнительная характеристика качества аспирина различных производителей с их стоимостью. Применение аспирина производителей АО «Производственная фармацевтическая компания Обновление», РФ, г. Новосибирск и Ацетилсалициловая кислота-УБФ ОАО «УРАЛБИОФАРМ», Россия, г. Екатеринбург будет более целесообразным. Цена на этот препарат гораздо дешевле, а значит и покупка его будет наиболее экономной для семейного бюджета. А зачем покупать дороже если цена таблетки не гарантирует её качество на 100 %?

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Jeffreys, Diarmuid. Aspirin the remarkable story of a wonder drug.. — Bloomsbury Publishing USA, 2008. — ISBN 9781596918160.

2. Aspirin. Chemical & Engineering News. Дата обращения 13 августа 2007.

3. Goldberg, Daniel R. Aspirin: Turn of the Century Miracle Drug (неопр.) // Chemical Heritage Magazine. — Chemical Heritage Foundation (англ.)русск.. — Т. 27, № 2. — С. 26—30.

4. Mahdi, JG; Mahdi, A.J., Mahdi, A.J., Bowen, I.D. The historical analysis of aspirin discovery, its relation to the willow tree and antiproliferative and anticancer potential (англ.) // Cell proliferation : journal. — 2006. — April (vol. 39, no. 2). — P. 147—155. — DOI:10.1111/j.1365-2184.2006.00377.x. — PMID 16542349.

5. Sneader W. The discovery of aspirin: a reappraisal (англ.) // BMJ : journal. — 2000. — 23 December (vol. 321, no. 7276). — P. 1591—1594.

6. Режим доступа: https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%90%D1%86%D0%B5%D1%82%D0%B8%D0%BB%D1%81%D0%B0%D0%BB%D0%B8%D1%86%D0%B8%D0%BB%D0%BE%D0%B2%D0%B0%D1%8F_%D0%BA%D0%B8%D1%81%D0%BB%D0%BE%D1%82%D0%B0.

7. Советский энциклопедический словарь, гл. ред. А.М. Прохоров - Москва, Советская энциклопедия, 1989.

8. Шульпин Г.Б. Эта увлекательная химия. М.; Химия,1984.

ПРИЛОЖЕНИЕ А

обязательное

№1 - АО «Производственная фармацевтическая компания Обновление», РФ, г. Новосибирск

№2 - Аспирин – ОАО «Фармстандарт-Лексредства», Россия, г. Курск

№3 - Аспирин-Кардио – АО «ФП «Оболенское», Россия, Московская область, пос. Оболенск

№4 - Аспирин-УПСА – УПСА САС, г. Ле Пассаж, Франция

№5 - Ацетилсалициловая кислота-УБФ ОАО «УРАЛБИОФАРМ», Россия, г. Екатеринбург

Реакции раствора аспирина с хлоридом железа (III)

Реакции раствора аспирина с индикатором метилоранж

Растворимость аспирина в воде при комнатной температуре

Растворимость аспирина в воде при нагревании